专访清华大学张林琦教授：研制新冠疫苗为何难？｜钛媒体封面

专访清华大学张林琦教授：研制新冠疫苗为何难？｜钛媒体封面

• 来源:网络
• 更新日期:2020-05-25

摘要：新冠肺炎疫情已进入到下半场，全球开启复工复产模式。但是，疫情防控仍未到全面结束时刻，钟南山在接受 CNN 采访时警告称，中国尚未建立起新冠免疫，仍然将面临新冠第二波疫情的挑战

新冠肺炎疫情已进入到下半场，全球开启复工复产模式。但是，疫情防控仍未到全面结束时刻，钟南山在接受 CNN 采访时警告称，中国尚未建立起新冠免疫，仍然将面临新冠第二波疫情的挑战。

如今，能够让疫情尽早结束的，可能只有新冠特效药，或者是安全有效的新冠疫苗，让人类处于 群体免疫 状态，可有效预防新冠病毒侵袭。

但目前，面对新冠病毒这个人类共同的敌人，我们尚未开发出一款新冠特效药，无论是法拉匹韦，还是羟氯喹 / 氯喹，都无法证明能 100% 治愈新冠肺炎。因此，人们对有效疫苗更加翘首以盼。

（新冠疫苗进展究竟如何？疫苗可靠性如何判断？钛媒体在封面 · 五月刊中以 全球新冠疫苗竞跑 为题进行了详细报道。关于疫苗研发更多内容，可以查看钛媒体此前文章→《独家最全解密：全球新冠疫苗竞跑大冲刺 丨钛媒体 · 封面》、《全球首个！陈薇院士团队新冠疫苗临床试验结果震撼发布，安全且全部产生免疫应答》）

今年 3 月 30 日，知名科学期刊《Nature》（自然）杂志在线发表一项关于新冠病毒的研究，清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦带领的课题组，历经 42 天时间，成功解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受体结合区（receptor-binding domain， RBD）与人受体 ACE2 蛋白复合物的晶体结构，准确定位出二者的相互作用位点，阐明了新冠病毒刺突糖蛋白介导细胞侵染的结构基础及分子机制。

基于这一成果，该团队从恢复期患者血清中 捕获 了可能具有抗病毒能力的中和抗体，对新冠病毒刺突蛋白的受体结合区进行结构改造和优化，并采用腺病毒载体或以 mRNA 形式作为疫苗的构建方式，研制新冠疫苗。

4 月 1 日，清华大学科研院副院长邓宁在北京市疫情防控工作新闻发布会上表示，张林琦团队研发的腺病毒疫苗和 mRNA 抗新冠病毒单克隆抗体药物取得重要进展，已成功分离出 200 余株具有高效中和能力的抗新冠病毒单克隆抗体及其编码基因。目前团队已打通研发、试验、生产的全链条，5 月底疫苗和抗体药物均可进入动物安全性和有效性试验阶段。

腺病毒新冠疫苗研发的捷报频传，它到底有何优势？研制新冠疫苗为何这么难？我们有幸与清华大学医学院教授，全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授进行了专访交流。

张林琦对钛媒体表示，腺病毒疫苗的生产技术比较成熟，相对成本也比较低，该路线的疫苗也相对比较安全，这成为腺病毒疫苗这条路线的最大优势，它将为未来疫苗大面积使用提供了一个比较好的基础。

张林琦认为，疫苗研发是一个非常复杂的过程，每一步的技术进步，都会对整个疫苗研发进程产生重要影响。新冠疫苗最大的难点是，由于我们对新冠病毒还了解甚少，因此，在疫苗研发过程中，存在一定的不确定性。

他同时指出，尽管存在难点，但这不妨碍科研人员去做疫苗研究。因为疫苗研发是一个科学性、探索性很强的科研项目，所以团队要保持科学的精神，然后在比较与鉴别条件下，尽快研发可行性、安全性的新冠疫苗，这是非常重要的。

清华大学医学院教授、全球健康与传染病研究中心主任张林琦

以下是张林琦教授与钛媒体之间的专访实录，在不改变原意的情况下，钛媒体进行了略微的整理和编辑：

钛媒体：您的团队目前在研的疫苗包括腺病毒疫苗和 mRNA 疫苗，还有蛋白类抗体和 mRNA 单克隆抗体药物，为何要采用多种路线设计？研发疫苗和药物有何区别？

张林琦：这是两种疫苗策略，医疗策略。因为这是不同（类型）的疫苗，它诱导机体的效果和能力肯定是不一样的，所以我们要进行比较，找一个最好的，然后全力推进疫苗开发，所以大家都希望能有这种比较，才能有鉴别，主要是这个原因。

mRNA 单克隆抗体药物主要是以抗体角度来做的，我们仍然在探索当中。但是我们研发的疫苗还是以腺病毒为主。

钛媒体：您团队研究的腺病毒疫苗有哪些优势？

张林琦：首先，腺病毒疫苗的生产技术比较成熟，它的相对成本也比较低，腺病毒疫苗也相对比较安全，所以我觉得就这几个加在一起的话，腺病毒疫苗这个路线，主要为将来大面积的使用提供了一个比较好的基础。

从新冠疫苗整体来看，安全性、有效性、疫苗的大规模生产能力，还有临床注射效果，这几个标准是非常重要的。所以，若这几个标准能够达到，将来才能汇集到更多的人（去安全注射疫苗）。

钛媒体：采用腺病毒疫苗技术路径耗时较长，要求高。所以，到目前为止，疫苗研制过程中最大的难点在什么地方？

张林琦：现在疫苗研发最大的难点就是，在疫苗研发过程中，存在一定的不确定性。这不是说，你往这条路上走了就一定能走到终点，因为疫苗研发是一个科学性、探索性很强的科研项目。所以，我们科研人员都是利用最大的努力，利用我们以前所学的知识技术和智慧，来力争新冠疫苗能够最终研发成功。

但是，整个科学道路肯定不是我往上走一点，就能走通了，他肯定会在整个过程中遇到各种困难，因此，在疫苗研发方面，我觉得还是要保持科学的精神，然后比较、鉴别条件下，尽快能够研发出安全的、可行性的疫苗，这是非常重要的。

钛媒体：疫苗研制需要注意哪些地方？

张林琦：需要注意的地方非常的多。首先，疫苗研发是一个纪要性很高的系统工程。尽管它的结论肯定是安全性、有效性，但在疫苗研制过程中，要有疫苗的设计、疫苗的生产、疫苗的有效性评估，在这个过程中需要按照国际的标准化进行。所以，在疫苗研制的每个部分，都需要精心打造，并不是说 两点一线 ，走捷径，就可以得到的。

其次，疫苗研发过程中要注意 认真 二字。认真的设计、认真的执行、认真的分析，科学精神是指导整个疫苗研发过程中最重要的基本原则。所以，并不是说上了路就一定会研发完成，在一开始，就要认真的按照标准方法规范化去实施研究。

最后就是要创新。与时俱进、志勇双全，才能有可能把一个从来没有见过的病毒疫苗研发成功。

钛媒体：据报道，莫德纳（Moderna）所研发的疫苗没有经过动物实验过程，有人说是利用之前走同一技术路线的疫苗动物实验数据作为安全性支持，您认为这样是否可行？

张林琦：我不太确定，因为莫德纳所研发的疫苗临床研究还未公布，我们也没有听到试验的具体数字，如果您说的消息是事实的话，一定是在大疫情急需情况下进行的。

尽管采用这种特殊政策和实施方法，但无论如何，新冠疫苗最终都要落到人体上评估，这方面的安全性和免疫原性是十分重要的。

（注：该专访是在 5 月 17 日晚进行的，当时莫德纳并没有发布临床研究结果。专访次日，莫德纳发布了疫苗临床早期数据报告，结果显示，I 期临床试验中表现良好，所有患者均产生抗体。此前，宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛接受媒体采访时表示，美国监管机构认为，莫德纳所研制出的 mRNA 疫苗，此前走过类似的安全性实验，即可用同一个技术路线的疫苗数据来作为安全性支援，因此他们跳过了动物实验过程，直接在 3 月 16 日启动人体临床实验。）

钛媒体：我们之前曾和研制刺突 S 蛋白的论文作者杰森 · 麦克莱伦（Jason S.McLellan）博士进行交流，他提到新冠病毒会发生潜在的轻微低质变异情况。您是否发现新冠病毒有低水平的变异情况？

张林琦：现在还没有发现明显的变异情况。

钛媒体：由于流感病毒每隔几年就会发生变异，产生新的毒株，只有每年生产新疫苗才能提供保护。而且，疫苗也存在脱靶现象，我想知道，研制新冠病毒疫苗是否也会存在进行的更新策略？

张林琦：病毒想任何变化，它（疫苗更新）一定要有功能性的结果，如果病毒的变异对其功能没有明显影响的话，我认为，没有必要去像流感疫苗那样每年都换。其实这还是一个逐渐变化的过程，目前我们还没有看到明显的突变情况。

另外，我们也没有研制出完全成功的新冠疫苗，所以不太能把这件事想的特别周到，或者要考虑这种情况，如果这种情况出现了，我们才能去研究这种变异是否可以导致一些免疫识别、免疫应答变得不一样，然后再去决定它是不是要更换。

因此，这是一个后续的（疫苗更新）问题，现在，我们希望重点把疫苗研发做好，这是非常重要的。

钛媒体：现在大家对新冠疫苗研发时间比较关注，目前各国都在加速开发疫苗，说是最快 12 个月或者 18 个月，但一般流感或病毒疫苗都是几十年才成功，那么新冠病毒疫苗能这么快成功吗？如此迅速研发出来，最大的原因是什么？

张林琦：主要是科学的进步、整个研发过程的这种高效提速，以及相互配合。科学技术进步是改变人类战胜疾病的最有效武器。

整个疫苗研发是一个非常复杂的过程，每一步的技术进步，都会对整个疫苗研发进程产生重要影响。

钛媒体：目前世卫组织称有 118 个疫苗研发项目，多个国家都参与其中，您认为中美是否是疫苗项目中最具竞争力的研制国？

张林琦：从整体来讲是的。但这不仅仅是中美两国，像赛诺菲是一家法国的公司，还有比利时、荷兰等的新药公司，研发能力也非常的强。

钛媒体：其实我们注意到，现在有很多国家通力合作一起研发的新冠疫苗项目，这种类型的研发，和我们单独去研发，是否有区别？

张林琦：这个没有什么区别，中国可以跟中国自己的做，也可以跟别人一起做，这取决于他们之间的优势是否互补，又是否会产生相互信任，是否有之前合作经验等。

这不仅仅是一个自己愿意做，或是希望和别人去做的想法，更多的还是和整体优势、想法、研发策略有关。

钛媒体：中国的疫情现在控制得比较好，那么如果没有大的疫情的话，疫苗的临床三期是不是就很难做？是否会存在疫苗因为人体试验受阻而停摆？

张林琦：疫情没了，有效性就比较难评估了，在这种情况下，有两种解决办法。一个办法就是到国外去做临床三期，可能有公司或者研究人员已经在国外布局。另外一种办法是不在现场做，可以拿一些替代指标，我们也可以基于替代指标来有条件批准上市。这就要跟监管部门沟通。

新冠疫苗研发一定要持续下去。并不是说疫情没了就不做了。

钛媒体：您能否可以具体说一下，如何去做替代指标？

张林琦：如果说疫苗能在体内诱导出比较好的免疫反应，可以拿一些免疫反应的指标，来作为疫苗是否有效的（方法）。当然，这种方案可能还需要审评专家，或监管部门认可。

因为，哪款疫苗到底诱导了什么样的保护性抗体，以及疫苗和哪些指标有关，这还是很重要的科学问题。在一切问题都没解决之前，都需要跟审评专家、监管部门、药企等进行沟通和评估。

（注：2019 年 12 月，国家药监局发布《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》，其中提及，对于大多数免疫原性与临床保护效力相关性明确的疫苗，可采用免疫原性作为有效性评价替代终点，借助可靠的实验室检测方法并确定合理的临床有效性判定标准进行可比性判断。在缺少可靠的免疫原性替代终点时，通常应进行临床保护效力试验，无法提供保护效力试验时应阐明理由，并提供支持注册的其他证据。若有明确的长期保护性替代终点和应答水平，原则上应以此作为主要终点和判定标准。）

钛媒体：未来中国的新冠疫苗研制成功，但届时疫情可能基本结束。因长春长生疫苗、山东疫苗非法经营事件，部分人可能对疫苗存在怀疑态度，从免疫科学、公共健康角度看，如何去说服这些正常人去注射疫苗？

张林琦：从免疫科学角度看，这需要大家对于疫苗有深刻认识，对抗击病毒有积极愿望。科学的实验、科学的结论都在一定程度上展示出来了，如果大家相信科学，相信疫苗具有保护性的话，就应该去接种。

从公共健康角度来看，我们每个人从小就注射疫苗，这对我们一生的健康保护，起到了极其重要的作用。在过去一百多年来，中国在公共健康领域取得了骄人的成绩，其中就有疫苗接种的功劳。它起到了重要作用，它提高了中国人的健康水平。

如果大家忽略这方面的成绩，而漠视这些疫苗带来诸多好处的话，我觉得大家可能太不相信科学了。

当然，这还需要社会进行更多的宣传与教育。但我认为，作为一名具有常识的普通老百姓，如果自己的生命安全受到病毒的威胁，他一定会去接受疫苗接种。

（注：2017 年 11 月，国家食品药品监督管理总局通报，在抽检中发现长春长生百白破疫苗效价指标不达标，长春长生被罚款 258.40 万元人民币。2018 年 7 月，国家药监总局通报长春长生狂犬病疫苗生产记录造假，此后，中国证监会对长生生物进行案调查，最终从 A 股摘牌。这一事件震惊全国，长生疫苗造假成为新中国历史上最大的一起疫苗造假事件。）

钛媒体：长久以来，美国的流感疫苗研发、技术、销售都较出色。从科研角度看，中美疫苗研发距离在哪里？

张林琦：这个问题是很客观。因为现在中国有自己的新冠疫苗策略，而且公开了疫苗研究进程。不管是腺病毒疫苗，还是核酸疫苗，都已经展示出了很好的安全性，目前也进行了 II 期临床评估，进程还是很快的。另一方面，美国疫苗进展也非常快，所以在这个方面，我们以科学家的眼光看，还都是拭目以待的。

另外，在真正疫苗标杆、标准上，包括它的安全性、有效性、大规模产能性、以及疫苗的可及性，这几个方面谁能跑的快，肯定谁就做的最好。

我们一定要清楚，刚才提到的疫苗（大规模产能性）、可及性，是一个非常重要的标准。

因为研究出的疫苗，不是为少数人服务的，而是为大多数（更多）老百姓服务的。你的产能达不到，受众只是一部分人，这不是我们研究疫苗的初衷。所以，我们应该对疫苗采取一个开放的态度，为广大老百姓服务的态度，才能把这件事最后做到位。

钛媒体：有没有 100% 确定可抑制新冠病毒的疫苗？

张林琦：不能。凡事 100% 的，全是不靠谱的事情。我们应该以科学的态度，来对待我们研究的每一步过程，以科学、客观的态度来分析研制疫苗成果，这才是科学精神。

（注：美国加州圣迭戈一家生物科技公司索伦托（Sorrento）于 5 月 15 日宣布，该公司的科研团队找到了一种 可以 100% 阻断新冠病毒侵入健康人体细胞的抗体 ，被命名为 STI-1499，在实验室培养皿中可以 100% 抑制新冠病毒侵入健康人体细胞，该公司正向美国食品和药品管理局（FDA）申请紧急批准。索伦托公司的创始人兼首席执行官（CEO）季红俊（Henry Ji ) 表示，这是一种 100% 有效 的 治疗方案 。但科技网站 TechCrunch 警告称，目前在抗击新冠病毒过程中，没有 100% 的 灵丹妙药 。）

附全球新冠候选疫苗进展统计表格

（本文首发钛媒体 App，采编、撰写 | 林志佳，编辑｜赵宇航）

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