男性“秃头元凶”长啥样？腾讯 AI Lab 联合研究登上 Nature 子刊，首次破解它的结构

男性“秃头元凶”长啥样？腾讯 AI Lab 联合研究登上 Nature 子刊，首次破解它的结构

• 来源:网络
• 更新日期:2020-11-18

摘要：当下年轻人调侃最多的话题是什么？恐怕除了枸杞保温杯，还有头上日益稀疏的头发。近日，国家卫健委发布了脱发人群调查数据，我国已经有超过 2.5 亿人脱发，平均 6 个人里面就有 1 个

当下年轻人调侃最多的话题是什么？恐怕除了枸杞保温杯，还有头上日益稀疏的头发。

近日，国家卫健委发布了脱发人群调查数据，我国已经有超过 2.5 亿人脱发，平均 6 个人里面就有 1 个人秃头，90 后作为脱发主力军，也带火了一大批 头顶生意 。

无数人在辗转反侧的夜里，都会问出一个灵魂问题： 为什么脱发的会是我？

雷锋网消息，11 月 17 日，腾讯公布了一项人工智能助力药物发现的新进展。

通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法，联合研究团队首次解析了 II 型 5a 还原酶（SRD5A2）的三维结构，揭示了治疗脱发和前列腺增生的药物分子 非那雄胺 对于该酶的抑制机制，这将有助于深化研究相关疾病的病理学机制及药物优化。

此次，腾讯 AI Lab 采用 从头折叠 的蛋白质结构预测方法帮助解析了 SRD5A2 晶体结构，并通过自研 AI 工具 tFold 有效提升了蛋白质结构预测精度，在科研突破中发挥了核心作用。

除了在 SRD5A2 结构中的应用，这套方法还可以拓展应用于蛋白质分子和病理学机制的相关研究中。

该项联合研究成果于近日登上了国际顶级期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。论文题为《人体类固醇 II 型 5a 还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》，由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。本次得到权威学术期刊发表及评审的高度评价，也验证了该成果对药物研发的创新价值。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z

据了解，tFold 工具还在 CAMEO（全球唯一的蛋白质结构预测自动评估平台）的国际测评中连续半年保持周度冠军。目前，tFold 公测版本已通过腾讯「云深智药（iDrug）」平台官网对外开放。

官网链接：https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold

从头折叠 新方法破解晶体学难题

在人体内，性激素有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用。

二氢睾酮是人体中已知最强的雄激素，对于人体的发育和生理活动至关重要，但同时也需要保持合理的平衡。

一方面，二氢睾酮控制着男性性器官的发育，水平过低将导致男性性征缺陷。

另一方面，水平过高又是导致前列腺增生和脱发的罪魁祸首。

合成性激素依赖类固醇还原酶，二氢睾酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时，可以通过抑制 SRD5A2 来降低患者二氢睾酮水平。作为 SRD5A2 的高效抑制剂，非那雄胺（finasteride）被广泛用于治疗这类疾病。

尽管 SRD5A2 具有重要生理作用，其高分辨率结构信息却十分缺乏，导致 SRD5A2 催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的机制并不清晰。

这是由于 SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构，其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异，难以通过 模板建模 （template-based modeling）方法获得初始构型来解析晶体数据。同时又因为 SRD5A2 是一类多次跨膜蛋白，使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的 重原子替代 ( Heavy-atom derivatization ) 方法亦难以奏效。

为了解决这一难题，腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的 从头折叠 （de novo folding）方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构，并将其用于 分子置换 （molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。

雷锋网了解到，所谓 从头折叠 ，是相对于 模板建模 的一种蛋白质结构预测方法。

模板建模 是目前最普遍的蛋白结构预测手段，但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库（即 PDB）当中，必须存在和预测的蛋白相似的结构，否则就无法使用。而腾讯 AI Lab 采用的 从头折叠 方法则跳出了这个限制，可以不依赖于模板来预测蛋白结构。

但此前，通过 从头折叠 方法预测的蛋白质结构精度不高，难以满足晶体数据解析的精度需要。而在腾讯 tFold 工具加持下得到的高精度 从头折叠 的结构模型，为分子置换方法提供相位，继而解析确定 2.8 原子级别精度的 SRD5A2 晶体结构。

这一结果能直接推进我们对体内 SRD5A2 活性失调引发的各类疾病的理解，进而为基于 SRD5A2 结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。

《Nature Communications》的一位评审对此创新方法给予了高度评价： 作者能用预测的分子置换（MR）模型来确定晶体结构，这一点非常有趣。本评审认为该技术确实非常出色，整个 X 射线晶体学界将从该方法中受益匪浅。

《Nature Communications》期刊评审评论原文节选

tFold 工具突破蛋白质结构预测精度

腾讯 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白结构这一重要难题的关键。为了提升 从头折叠 方法（又称 自由建模 ）的精度，tFold 工具通过三项技术创新，实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。

首先，实验室研发了 多数据来源融合 （multi-source fusion）技术，来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。

然后，借助 深度交叉注意力残差网络 （deep cross-attention residual network，DCARN），能极大提高一些重要的蛋白 2D 结构信息（如：残基对距离矩阵）的预测精度。

最后，通过一种新颖的 模板辅助自由建模 （Template-based Free Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的 3D 模型中的结构信息加以有效融合，从而大大提高了最终 3D 建模的准确性。

在研究方面，tFold 平台已在国际公认最权威的测试平台 CAMEO 上证明其创新价值及有效性。腾讯 AI Lab 于 2020 年初在 CAMEO 平台注册了自动化蛋白结构预测服务器 tFold server，并自 2020 年 6 月起至今一直保持周度（图 1）、月度、季度、半年度冠军。

tFold server 在一般案例上领先业内权威方法 6% 以上，在困难案例上则领先 12% 以上。

在应用方面，tFold server 的公测版也已经在腾讯「云深智药」平台发布。用户可以手动输入待预测的氨基酸序列或从本地上传 FASTA 格式的序列文件。在经过一定时间的计算之后，用户即可得到使用 从头折叠 方法预测得到高精确度蛋白结构（下图）。

tFold server 的 3D Modeling 输出页面。左边部分为从头折叠得到的 3D 蛋白模型；右边部分是该 3D 模型在给定的预测残基对距离矩阵下的偏差。

腾讯「云深智药」用 AI 持续助力药物发现

依托大数据挖掘与机器学习等先进技术优势，腾讯正致力于推动 AI 与医疗产业的深度结合，助力社会整体医疗水平提升。

据雷锋网了解，「云深智药」是腾讯发布的首个 AI 驱动的药物发现平台，整合了腾讯 AI Lab 和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优势，致力于帮助用户大幅度减少寻找潜在活性化合物的时间和成本。

「云深智药」的五大模块覆盖临床前新药发现全流程，目前各功能模块正持续完善与升级。除蛋白质结构预测外，平台还上线了分子生成模块。

AI 驱动的分子生成模型是辅助小分子药物设计的重要工具之一，不仅能加速药物发现流程，还能启发药化专家跳出现有的分子库，探索更大的化合物空间。该模块还整合了 ADMET 属性预测功能，可对生成的新分子实时进行属性筛选。

此外，平台的逆合成算法也已取得了一定进展，计划于明年上线。其它小分子和大分子药物发现功能模块也将逐步上线。

除药物研发以外，腾讯 AI Lab 也在影像筛查、病理诊断等多个医疗领域持续探索，不断拓展和深化研究与应用。

在 AI 助力医疗技术方面，实验室联合多家合作单位研发了中国首款智能显微镜，帮助医生提高工作效率。2020 年 10 月，在免疫组化样本（IHC）分析的基础上，智能显微镜新增了针对宫颈液基细胞（TCT）标本进行临床样本的显微图像进行观察、筛选、标记功能，并已获得国家药监局审批证书。

在病理研究领域，腾讯 AI Lab 也研发出了世界领先的前沿算法，比如斩获 MICCAI 2020 CPM-RadPath 挑战赛第一名的算法，能够准确区分神经胶质瘤（大脑最常见肿瘤）的不同亚型并进行分级，有望弥补人工诊断效率低、主观因素影响较大等问题。

此外，腾讯 AI Lab 在今年早些时候与南方医院合作发表了名为《基于病理图片的结直肠癌微卫星不稳定性预测模型的开发和解释》的文章，利用算法模型可辅助病理医生筛查结直肠癌中微卫星不稳定亚型，降低微卫星不稳定筛查的条件要求，帮助更多的地方医院也有能力执行这样的筛查。